Anton Tobias (Devon Sawa), un joven adicto a la marihuana, es acusado de asesinar a sus padres el día de Halloween y, tras matar a sus dos mejores amigos Pnub (Eiden Henson) y Mick (Seth Green), se da cuenta de que su mano derecha ha sido poseída por el diablo. Sin poder controlarla, lanza a su gato, y al ir a buscarlo, se encuentra con su vecina Molly (Jessica Alba), con la que empieza una relación. Anton asiste al funeral de sus padres y sus amigos, sin embargo, Pnub y Mick se niegan a ir al Cielo y vuelven desde la tumba.
Mientras Anton y sus amigos intentan detener su mano poseída, una druida llamada Debi LeCure (Vivica A. Fox) está buscando al espíritu maligno detrás de tantas muertes. Anton decide cortarse la mano tras matar a dos policías, y Pnub y Mick la meten en el microondas para intentar acabar con ella. Tras llevar a Molly al baile de su escuela, Anton descubre que sus amigos han liberado su mano sin querer. Entonces roban el tractor de Randy (Jack Noseworthy), un vecino de Anton que se une a Debi para intentar dar caza a la mano poseída. Pnub y Mick vigilan a Molly en el baile del colegio mientras Anton intenta encontrar su mano, hasta que se cruza con Debi y Randy, que le explican que la mano se llevará el alma de Molly al Infierno. Anton detiene el baile para advertir a los demás sobre su mano, pero es ignorado.
Entonces la mano le arranca el pelo al cantante de la banda del baile, causando el pánico. Molly y su amiga Tanya (Katie Wright) se escapan por los conductos de ventilación, atravesando un ventilador que detienen con el zapato de Tanya, que queda atrapada. Cuando Molly intenta ayudarla, la mano poseída de Anton quita el zapato, precipitando a Tanya a su muerte. Molly huye a la clase de artes, donde es noqueada mientras Anton pelea contra su mano mientras está dentro de un muñeco, consiguiendo luego huir a una tienda de coches, donde Molly es atada a un vehículo en ropa interior, el cual está enganchado a una grúa. Pnub, Mick y Anton luchan entonces contra la mano por los controles de la grúa. En la pelea, Mick encuentra un bong, Pnub fuma de él para «obtener fuerza» y Anton aprovecha el humo para que la mano suelte los controles, a la vez que Debi utiliza un cuchillo ritual para acabar con ella. Randy y Debi se retiran para tener «sexo ritual» mientras Anton y Molly se besan debajo del coche. Mientras Pnub intenta encender el bong para Mick, sin querer acciona el control de la grúa y aplasta a Anton.
En el final de la película, se ve el espíritu de Anton, que renuncia al cielo para estar con Molly, y Pnub y Mike se convierten en sus Ángeles de la Guarda